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公司新闻
昨天（2月4日）下午，“穿越寒冬 韧性增长”——九游会J9医药2024年年会以线下+线上的形式在广州（主会场）、上海、北京、深圳、重庆、南京、苏州等10多个分会场同时举行。来自九游会J9总部、分子公司、驻地办事处1400多人参与会议，大会由九游会J9医药行政人力部总监刘菁纯主持。 年终总结篇 会议伊始，九游会J9医药首席科学家、安评中心主任马仁强博士以《立足自有技术，优化商务模式》为题，为公司的发展提出了自己的考量。他表示，新药“一站式”服务涉及公司多个部门和研究领域，在面对行业寒冬的当下，公司要进一步加强项目管理，消减管理成本，优化商业模式，从而实现降本增效，提高公司的利润。演讲尾声，马仁强博士以一首藏头诗结尾，鼓励全体九游会J9人，奋发图强，再接再厉！ 九游会J9医药副总经理、深圳博瑞总经理左联博士以《实干诠释价值，奋斗开创未来》为题，向与会同仁介绍了面对眼下困境自己的破冰思路。左联博士不仅回顾了过去一年药物筛选与优化、药学研究和药物注册申报三个板块的业绩情况，同时对国际、国内CRO市场进行了分析。 她表示，国内发展趋势有两大特点，一是行业集中效应愈发明显；二是一站式服务模式渐成主流。“九游会J9医药在已有的优势上，强化技术和人才壁垒，提升资金和声誉壁垒，在行业内‘卷’的形势下，聚焦资源抢占市场，聚焦业务厚积创新，降本增效凝心聚力，从而穿越寒冬实现公司的韧性增长！” 九游会J9医药首席运营官夏其奎总结了2023年公司在多个创新药和临床试验执行中的突破。在他看来，虽然我们身处于一个复杂多变、充满不确定性的当下，但展望未来却是一个更符合临床研发科学规律的美好时代，我们需要以创新忍耐来适应行业发展、迎接美好未来。 九游会J9医药副总经理、杏林科技总经理谭波总结了既往中药的研发政策与当前的发展态势。他表示，在中药政策支持力度持续加大，行业利好多重展现的时代背景下，杏林科技过去一年在业绩上突飞猛进、业务上全面拓展、管理上日益完善，进一步促进了公司加速成长。展望未来，杏林科技将通过加大自主立项、积极与外部合作、借用外部力量与新兴技术等形式进一步释放公司的活力，迎接中药新药研发的新局面！ 九游会J9医药首席科学家、九泰药械总经理李强以“强者思维，逆境穿越”为题，阐述了自己对当下行业环境的思考。李强援引“我们要一个有温度的人、有远见的人、有希望的人”向与会九游会J9人讲述了如何服务好客户、如何应对行业寒冬、如何面对未来的发展变化等话题的思考。 九游会J9医药首席科学家、九游会J9（北京）常务副总经理张学辉博士分享了关于生物标志物的相关话题。演讲中，他简要介绍了生物标志物的相关概念，总结了生物标志物在临床研发中的应用，他表示，生物标志物是连接药理药效与临床的关键指标，FDA等机构应用生物标志物等促进了整体药物的研发。未来中国的生物医药的研发也将更多利用生物标志物来促进对新药的研发。 九游会J9医药首席统计学家、九游会J9数据总经理李新旭以《冬天来了，春天还会远吗？》为题，借科幻小说《三体》中那无法预测其运行规律的三个太阳的意象，传达出了我们身处的市场环境其实是一个超越三体世界的复杂系统。人口因素、自然环境因素、科技发展的浪潮迭起以及人类认知局限等诸多元素交织缠绕，使得对经济走势的精准预见变得如同捕捉星际轨迹般困难重重。尤其是那些基于人性本能所做的预测，往往在现实面前显得拙劣不堪。 他表示，未来发展的决策不能单纯依赖于这些充满变数的经济预测结果，我们需要做的是以“反直觉”“违反人性”为准则去决策，正如严冬之后，并非必然迎来生机盎然的春天，我们要摒弃侥幸心理，唯有不断调整适应，才能在这场生存游戏中坚韧前行。 中美双报专家、九游会J9医药子公司美国汉佛莱COO赵东以《大家说的都对》为题进行了分享。他借由三段饱含智慧与幽默的人生小插曲来点亮大家的思绪。在演讲中，他笑谈人世间的无常、个体力量渺小以及面对挑战的挫败。 “在这些看似平凡且难以改变的背后，我们唯一能做的就是相信。相信公司的愿景，坚信自己正投身于一项意义深远的工作，过程或许充满曲折坎坷，结果或许未必圆满，但只要心中有光，我们便能在前进的路上保持乐观豁达，那是岁月流转后仍能让我们津津乐道的壮举。”九游会J9医药副总经理、首席医学官朱泉博士在演讲中，回顾了过去一年的医学与策略撰写部、商务部、药物警戒部的工作成绩，并重点就AI技术历史发展与未来态势，同全体九游会J9人进行了分享。在他看来，AI是当下行业寒冬中的一缕阳光，在AI技术的应用下，生物医药产业将迎来一场全新的技术革命。 “AI技术已经在公共卫生、医学图像分析、临床试验、患者招募等方面展开了应用。”朱泉博士表示，我们全面拥抱新技术带来的发展变化，做好应用新技术的全面准备，更好地将新技术应用到当前公司的具体业务中，让新技术为我们穿越寒冬赋能。 会议尾声，九游会J9医药董事长王廷春博士作总结演讲。他以《发愤图强，穿越寒冬，拥抱希望！》为九游会J9医药的2024年吹响了号角。王廷春博士首先对当前的全球格局、国内外市场环境、全球CRO行业发展现状、发展机遇和发展前景进行深入分析，并回顾了九游会J9医药在2023年业绩发展、项目建设、市场活动、人才引进等方面的成就。 随后，王廷春博士分别从业绩目标、战略布局、商务发展、运营管理等方面对2024年的九游会J9医药发展作出了指示。2024年对生物医药产业来说，注定是充满挑战、荆棘密布的一年，这就要求全体九游会J9人要有披荆斩棘的勇气、要有乘风破浪的力量，王廷春博士以“顺境，是所有人的狂欢；逆境，是优秀者的天堂。不管这个世界怎么样，总有人在一路狂奔。”勉励全体九游会J9员工在2024年企业发展的基础上再接再厉，再创辉煌。 荣誉嘉奖篇 每一段逐日的旅途，九游会J9人都用脚步丈量世界；每一个追光的日子，九游会J9人都不惧困难。 本次年会对2023年取得优异成绩的个人与团队给予了表彰，共有113名员工分别获得了优秀员工、最佳新人、爱岗敬业、优秀中高层的荣誉称号，有3个团队荣获优秀培训部门奖。此外，年会上还专门为服务九游会J9医药满5年、满10年、满15年、满20年的员工颁发了“服务九游会J9奖”和纪念金牌，感谢他们为九游会J9医药发展奉献了自己的芳华。 晚宴欢乐篇 在年会晚宴上，广东生物医药创新技术协会执行会长朱少璇作为特邀嘉宾莅临现场。她向全体九游会J9人介绍了全国和广东省生物医药产业的发展现状、创新药的审评审批情况。她表示，九游会J9医药通过20多年深耕发展，如今已经树立起独树一帜的发展特色，祝愿九游会J9医药再接再厉，再创辉煌，为广东省生物医药产业创新发展做出更大贡献。 年会之际，正值立春，辛苦奋斗一年的九游会J9人在年会晚宴上载歌载舞，欢声笑语，热情洋溢，朝气蓬勃，我们共同祝愿九游会J9医药2024年，龙腾四海，再创佳绩！
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近日，贵州医科大学附属医院副院长陈腾祥，科研处副处长、GCP办公室主任何艳，精准研究院副院长李琴山、化药工程中心副主任张吉泉、神外副主任徐卡娅、GCP办公室副主任陈璐、GCP办公室质量部李琴等一行赴九游会J9医药参观座谈。九游会J9医药董事长王廷春、首席运营官夏其奎、I期临床部高级总监肖慧凤、商务总监谢松平、临床三部总监王寅光、九游会J9科技园副总经理田海根等陪同参观座谈。 陈腾祥一行参观了九游会J9医药总部、临床中心、药物评价中心及子公司九游会J9科技园（CDMO），了解了九游会J9医药新药研发的主营业务、研发投入、质量体系建设等情况。在随后的座谈会上，谢松平向陈腾祥一行表达了诚挚的欢迎，并向与会人员介绍了公司的发展现状。随后，夏其奎代表九游会J9医药发表致辞。他表示，九游会J9医药经过20多年的深耕发展，如今已成为国内CRO龙头企业，在技术实力、服务质量、服务范围、团队建设等诸多方面处于国内领先水平，并就九游会J9医药的发展历程、业务范围、人才团队、项目经验、院企合作、服务客户等各方面向与会者进行了详细介绍。 陈腾祥表示，通过这次参观考察，更加了解了九游会J9医药在医药行业中的重要地位、技术创新和质量管理。在他看来，九游会J9医药与贵州医科大学附属医院拥有广阔的合作空间，期待双方能够加强交流合作，在培养行业人才、组建科研团队、开展创新项目等方面实现资源共享，助力贵州地区医药产业发展。
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在刚刚过去的2023年，中国新药出海创造了不少新纪录。君实生物的PD-1与和黄医药的结直肠癌新药两款新药在美上市，国内外单品销售动辄20倍、30倍价格差，无疑令人垂涎欲滴，诺大的海外市场与完善商业保险制度，使得国药出海在布满荆棘的道路上充满信心。但赴美上市牵扯大量的人力物力，虽然成果卓著，但在选择更符合实际效果和成功率的道路上，很多Biotech把目光瞄向了香港。套用一句当下时髦的话术来说，不是老美去不起，或许香港更具性价比。有着这样出发点的行业人士不在少数，自港版FDA相关方案被写入香港特首施政报告以来，创新药以香港为窗口走向世界的路径，为很多创新药企业带来了想象空间。 去年10月底，香港特区政府行政长官《2023施政报告》正式公布。报告指出，2024年香港将成立“香港药物及医疗器械监督管理中心”筹备办公室，长远建立“第一层审批”药物注册机构。“这便是港版FDA的由来。”在去年11月举行的粤港澳生物医药创新高峰论坛上，香港城市大学副校长、香港生物医药创新协会高级顾问杨梦甦就“港版FDA”的来龙去脉作了详细介绍。根据《施政报告》，香港政府除了将建立独立监管机构外，特区政府会吸引更多本地及海内外药物和医疗器械（药械）企业，选择在香港进行研发和临床试验，并在不同阶段建立能力、认受性和地位，确保最终的药械审批获国际及国内认可，措施包括：“客观上说，现在说这些都是纸上谈兵，或者说是美好的愿望，如何让‘港版FDA’走向实践，仍有很长的一段路要走。”在演讲中，杨梦甦就“港版FDA”提出了诸多后续发展的问题。杨梦甦的观点与香港生物医药创新协会会长、香港科技大学校长战略顾问及生命科学客座教授卢毓琳不谋而合。在卢毓琳看来，“发展定位、发展路径、人才配置、未来作用都是摆在港版FDA能否落地发展的关键。” 01“港版FDA”不是要与NMPA展开竞争事实上，关于发展定位的问题，早在港版FDA概念提出之时就已然明确。香港生物医药创新协会在其发布的《2023行政长官施政报告建议书（生物经济）—— 在香港构建可持续发展的生物经济产业》中提出，“港版FDA”有三大功能：一是简化旧有新药入港注册审批程序；二是监督与审查本地生物医药相关临床试验与生产的安全性与有效性，提升数据受认可的效用；三是在全球性流行病或公共卫生紧急时，“港版FDA”将有助于提高应急和效率，以保护香港市民健康。卢毓琳曾在接受港媒采访时表示，设立“港版FDA”并不是要与NMPA展开竞争。卢毓琳及其带领的香港生物医药创新协会早在2022年初，就多次通过公开会议、采访及《施政报告建议书2022》《施政报告建议书2023》倡议要在香港成立“港版FDA”，以不断地提升香港生物医药产业的基础设施及环境。 中国医药创新促进会执行会长宋瑞霖则表示，香港如果要系统发展生物医药，一定要有自己的药品监管体系，不但能维持与国际接轨的基础，促进香港本地生物医药产业发展，还有助于国内生物技术公司加快走出国门，对接全球并进一步促进香港生物医药产业发展，促进内地药监局和企业提升自身水平。这是一个“背靠内地，面向世界”的制度设计，真正发挥出香港链接国内和世界的战略意义。原美国FDA仿制药国际事务负责人及原美国强生全球药物研发副总裁李自力博士评论认为，要从全球的视角和战略的高度看待“港版FDA”的建立。建立“港版FDA”绝不是资源的重复及监管机构的竞争，而是一国两制原则在建立科学化、法治化、国际化和现代化药监体系上最好的体现。02加入ICH和实现第一层审批是长远目标定位上明确，使得港版FDA在路径上也愈发清晰。在卢毓琳看来，相关的措施不能简单的进行推积，还要实现有步骤、有逻辑、具备可实现化的方略。 “这其中最为关键的节点是加入ICH和实现第一层审批。”对于港版FDA的落地路径，业界人士的观点颇为统一，直接成为ICH成员的难度极大，选择观察员的身份是非常具有实际价值的考量。可喜的是，梦想照进现实的故事来得非常快。就在《施政报告》发出了不到一周，香港卫生署公布，中国香港已于10月31日在ICH于捷克共和国举行的大会上，获正式通过成为其观察员，为“港版FDA”长远建立“第一层审批”药物和医疗器械注册制度踏出重要一步。医务卫生局局长卢宠茂教授接受香港媒体采访时评论认为：“加入ICH，我们的目标是步步为营，由现在的‘第二层审批起步，建立国际和国内认可的‘第一层审批’制度，以做到日后不需要等待其他药械监管机构的审批，而直接根据临床数据和专家意见，在本港审批药物、医疗器械和技术。此举有助于病患更早使用最先进的新药，也能更吸引更多本地及海内外药械企业，选择在香港进行临床试验，并逐步加强香港审批的能力、认可度和地位，确保最终的药械审批获得内地及国际认可。”03抓住大湾区红利，为国药出海提供便捷 创新药的产业体系建设向来不是一蹴而就的，香港同样面临着临床试验资源不足、人才紧缺、制度待完善等局面。而。而在宋看来，香港所面临的短板，完全可以依靠大湾区协同发展的红利优势进行破解。“香港目前面临最大的短板是临床试验基地不够、受试者不够。但完全可以利用大湾区的政策，内地创新药在香港获得IND（临床研究申请）的批件之后，同时获得国家的特许，直接在大湾区开展临床试验。”宋瑞霖表示，今后香港批的IND，主要做外资企业进入中国内地的临床试验。这意味着这些已经具备国际水平，且得到国际认可的“港版FDA”药械，可以非常便利地获得中国内地药物监管部门的认可。宋瑞霖用新加坡做范例对比到：“香港780万人口，新加坡270万人口，但新加坡的药品监管局是ICH管理委员会成员，有很强的药品监管制度，所以现在有80家跨国制药企业把药物生产放在了新加坡，全球10大畅销药有4个在新加坡生产。”有了问题自然就有应对之策。在《施政报告》中指出，2024年于河套深港科技创新合作区成立“大湾区国际临床试验所”，为医药研发机构提供一站式临床试验支援平台，统筹香港公私营的临床试验资源，包括科研人员、配套服务、数据库、样本库、实验室等，并与深圳市政府商讨，让河套香港及深圳园区协同发展临床试验。香港亦会探讨透过临床试验所推动与内地（尤其是大湾区）的临床试验网络合作，协调两地临床试验工作以符合国家及国际标准。值得一提的是，选择在河套深港科技创新合作区成立“大湾区国际临床试验所”其实颇具深意。河套深港科技创新区汇聚着国家药审中心大湾区分中心、深圳博瑞（华南地区唯一的CRO上市公司九游会J9医药子公司）等诸多新药研发服务与审评机构，在临床试验板块可为香港助力颇多。 宋瑞霖建议，在制度层面，香港可以把成熟的国际制度拿过来用。在人才方面，香港具有从国际上、内地招聘的优势。在技术检验方面，内地检验机构和香港的研究机构都可以通过购买分担服务。如果香港能直接对标国际水平，对于内地企业走向世界而言，将会是一个便捷之道，而且直接是高标准。届时，粤港澳大湾区的药械监管协作也就真正能做到高水平和国际化了。宋瑞霖还表示，港版FDA的成立也将有助于加速海内外药企入港开展临床试验，助推香港加速成为国际临床试验中心，也自然会吸引更多国内外生物医药创新企业及人才汇聚香港。不仅可以繁荣香港，也能为内地企业走向世界铺平道路。
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本期《袁来如此》为系列文章《大分子生物分析概论》的第八篇，旨在根据已发表的文献资料，初步介绍LBA中的质量控制样品（QC，quality control）制备、认证（qualification）和批次一致性维护的相关概念和实践。由于内容篇幅较长，本文将采取上下篇形式进行推送，敬请垂注！《袁来如此》专栏系广州九游会J9医药微信公众号打造的科普学术专栏，内容均为九游会J9医药子公司深圳博瑞副总经理袁智博士原创。1.导论配体结合测试方法（LBA）的性能，在研究前方法验证和研究中样本分析期间，体现在QC的效能。需要采用严格和既定的方法合理地管理QC样品的生命周期，内容包括制备、质量控制以及QC性能的监控。虽然在监管机构的指南和有关LBA的文献中有关于QC样品的制备和认证接受标准（acceptance criteria）的相关讨论，但此类文献只是较为初步地讨论了这些参数，且只涉及方法开发和研究前验证的阶段，并没有对QC生命周期管理的问题和对这一过程至关重要的因素做出讨论和解答。关于新QC批次的生产和认证（用来保持QC批次间的一致性和防止测试结果偏移）的许多问题仍然没有得到解决。此外，大多数生物分析实验室缺乏健全的方法或统计工具来监测QC趋势，而这种监测对于QC性能以及生命周期的管理是至关重要的。本文旨在填补这一方面的空白，为QC样品生命周期的管理及其组成部分提供指导、建议和最佳实践。这其中包括：QC的制备、认证和其性能趋势的监控。帮助生物分析实验室，在其标准操作程序 （SOPs）中，定义QC的认证，并制定批次间一致性的指导原则。应当在已验证的分析方法或每个实验室的样本分析计划中，对研究和分析方法特异性的具体要求（assay- and study-specific requirements）和规范加以考虑和做出详细说明。本文主要侧重于用于LBA定量和定性分析中的QC，如药代动力学（PK）和抗药物抗体（ADA）的测试。其他类别的测试方法不在讨论的范畴。2.质量控制样品的制备标准品（Reference standard）、混合样本基质、QC的组成成分、设备和生产策略都是制备用于LBA的QC样品的关键因素。以下各节将根据这些因素展开讨论。质量控制样品（Quality Controls）的构成（composition）QC样品应使用与研究样本基质相似，且尽可能与其接近的基质来制备。例如，如果研究样本是未过滤、未离心或未经活性炭处理的血清，则QC基质也应是未过滤、未离心或未经活性炭处理的同一物种的血清。应使用未稀释（100%）的基质制备QC样品，以便对QC样品与研究样本采取相同的稀释步骤[如最低稀释度（minimum required dilution，MRD）]。但不排除特殊情况，例如用替代基质代替稀有的研究基质（通常很难获得足够数量的稀有基质包括：脑脊液、关节腔滑液或来自某些物种的眼部基质（ocular matrices）等），但这需要适当的理由，并且只允许在需要保留基质（matrix conservation）的情况下使用。缓解基质体量问题的推荐方法是在替代基质中准备3个QC水平中的2个，而在研究基质中制备一个浓度的QC。如果使用替代基质，则需要证明其与研究基质具有等效性。最好使用与制备标准品（calibrators）相同批次的基质来制备QC样品，以增强方法的一致性和重现性。中间原液（intermediate stock）是用于制备QC样品的待测物溶液，可以在下列稀释剂中制备，如水、缓冲液或有机介质（organic media）。当中间原液是水或缓冲液时，QC的最终成分至少为95%（v/v）的样本基质；当使用有机溶剂（如DMSO或乙酸）制备时，最终成分至少为99%（v/v）的样本基质。QCs的独立制备应当分别制备QC样品与标准品，以防止加入待测物时的系统性误差。建议使用不同的中间原液和不同的稀释步骤来制备QC样品和标准品，还建议在每个浓度中独立加入待测物，而不是通过序列稀释（serial dilutions）高浓度的QC样品。这一点尤为重要，因为标准品如果是通过高浓度样品的序列稀释制备的，序列稀释QC样品和标准品能够掩盖稀释线性度的问题，应该避免这种操作。标准品在QC制备时，PK定量分析中的标准品（reference standard）或ADA检测中的阳性对照品（positive antibody control）必须在其有效期内。应该单独建立QC样品的稳定性和有效期（与用于制备的标准品无关），因为QC样品中的待测物是在基质之中，与原液中的标准品是不同的。可以制备、分装和储存将标准品用研究基质或适当稀释剂稀释时所产生的中间原液，以供未来制备QC样品或标准品。在这种情况下，中间原液的稳定性应覆盖其储存窗口期，即从其制备日期起至使用日期为止。这可以通过比较下述2种样品来实现：1. 从冻存的中间原液（frozen intermediate stock）制备的标准品和/或QC样品；2. 使用初始的标准品原液（original reference standard stock）制备的标准品和/或QC样品。合格（Qualified）基质正确地选择用于制备QC样品的基质，对于保证分析方法的质量和防止分析结果漂移是至关重要的。这在ADA检测中尤其重要，因为合格的基质（QMP），作为阴性对照（NC），将直接影响微孔板特异性的切点，必须在已验证的定量分析方法中或适当的SOP中，建立并明确规定适当的基质筛选（screening）、选择（selection）过程以及接受标准。有关基质质量认证（qualification）的建议总结如下。i. 第一个基质的质量认证第一个合格基质的批次认证通常是作为分析方法开发的一部分进行的，并在方法验证时进行正式的认证。& 认证足够体量的合格基质，足以在多个研究和多个药物开发阶段一直使用。至少，有足够体量的合格基质可以满足研究前验证以及一项或多项生物样本分析研究。& 合格基质的储存条件与预期研究样本的储存条件一致（如-20℃或-80℃）。& 制备混合基质（matrix pool）的第一步，是通过比较未添加和添加了待测物的基质样本所产生的分析信号，来筛选单个基质样本或混合基质样本（多个、单个样本的混合物）。& 作为背景值，考察未添加待测物的基质样本的响应值。应当将背景异常高的基质样本剔除，例如，高于PK定量下限（LLOQ）或高于ADA预估切点的样本。对于ADA分析，背景异常低也可能有问题。& 对于PK定量分析，可根据分析方法或实验室SOP中确定的接受标准来评估添加了待测物的基质样本。如建议相对误差（RE）的接受标准在±20%范围内；建议在LLOQ和低QC(LQC)之间的浓度水平上添加待测物到单个基质样本，并且至少在一次分析运行中这样做。& 对于ADA分析，必须强调空白信号（blank signal，NC）的重要性。当没有其它批次的基质可比较时，建议在筛查测试(screen，Tier 1)中评估单个基质样本，并比较组内各个样本的响应值，以评估其原始响应值。应将所有异常高响应值或低响应值的单个基质排除在替换混合基质（replacement matrix pool）之外。在可能的情况下，还应将混合基质（matrix pool）与一组疾病状态的基质样本进行比较，以确定其合用性（suitability）。& 对于PK定量分析，混合基质的背景的接受标准，可以是比预估的LLOQ低2-3倍的基质响应。ADA分析的接受标准，可以是低于预估的切点或在特定的响应范围内。ii. 替换基质批次的质量认证& 使用与认证第一批次相同的分析方法，对替换批次的基质样本进行认证。–确保未外加待测物的现有的和替换的合格基质（QMP）的响应值具有可比性。–对于PK定量分析，应当将替换基质批次与现有合格批次进行比较。至少在一次分析运行中，分析添加了待测物标准品的样本（浓度在LLOQ和LQC之间，至少n=3）。标准品（reference standard）的分析回收率(AR)，在现有和替代批次的基质中，都应在80至120%的范围内。同时，使用两个基质批次制备的样本所测定的标准品浓度之差不超过10%。–为了认证ADA分析中的替换合格基质（replacement QMP），应当使用先前建立的微孔板特异的切点因子，对单个基质样本进行筛查。筛查测试中是阳性的所有单个样本都应排除在替换合格基质之外。另一种方法是直接考察每个基质样本的信噪比(S/N)，应将超过经过验证的切点因子的基质样本排除在替换合格基质之外。以下推荐的是替换合格基质的接受标准: 替换基质批次的响应值，应当在现有基质批次响应值的±10%以内。如果不是，则应当评估一组单个基质样本，并与两个微孔板特异的切点比较，以确定筛查结果是阳性或阴性。其中一个切点是用现有合格基质的阴性对照计算的，另一个切点是用替换合格基质制备的阴性对照计算的。使用这两个切点（现有vs.替换微孔板特异的切点）所得出的筛查结果（阴性/阳性状态）应当相似（comparable），但borderline samples，根据基质响应，可能是阳性或阴性。iii. 基质的背景响应在PK分析中，基质的背景响应应保持在最低状态，因为它影响分析灵敏度，并可能限制定量的范围。对于ADA分析，建议一旦获得验证数据，就应尽快确定基质响应范围的上限和下限。& 在非竞争性定量（如PK）免疫测试中，基质背景不应超过LLOQ的1/3。& 在竞争性免疫分析中，背景值至少为最低校准点数值的1.11倍。这是基于B/B0（最低校准点信号/零校准点信号，lowest calibrator signal/zero calibrator）建议的90%（100/90）。& 在ADA和其他非定量分析中，对基质背景的一般建议是相对发光单位（RLUs）≤200和吸光度≤0.200。有些测试方法的基质背景则比上述建议的要高。& 基质背景的下限由仪器响应决定，不同仪器和不同实验室的仪器响应可能不同。设备& 用于制备QC样品的设备，包括移液器，应进行精密度验证，并应在校准范围内。& 设备校准的过程和频率应在SOP中规定明示。& 在一些实验室，除了定期校准之外，还需要在使用移液器制备QC样品之前进行额外的校准检查，但在一些实验室，如果定期校准仍然有效，则不需要重新进行校准检查。3.QC样品的认证常规的运行接受标准（general run acceptance criteria）此处的一般运行接受标准适用于现有和替换QC批次的认证。此处下列术语：基线批次（baseline QC lots）、遗留QC批次（legacy lots）或QC比较批次（comparator QC lots）可互换使用。对于PK定量分析方法1. QC样品可与之前认证过的，且有已知稳定性的冻存校准品进行比对和认证。如果没有合格的冻存标准品，则应使用重新制备的标准曲线对QC样品进行评估。在后一种方法中，需要加入之前认证过的一组QC样品对新鲜制备的标准曲线进行认证。2. 认证（qualification）是通过评估分析内和分析间的精密度（inter- and intra-assay precision，对所有方法）和准确度(对定量方法)来进行的。3. 对定量和药代动力学分析方法，QC样品必须满足精密度和准确度标准：变异系数(coefficient of variation，CV) ≤20%，RE在±20%之内；定量下限（LLOQ）和上限（ULOQ）：CV≤25%，RE在±25%之内。对于ADA和其它定性分析方法：1. QC样品应满足CV≤20%的标准。2. 现有和替换QC的响应值都应在其相应浓度级别已建立的响应范围内。如果替换的QC批次不在相应的信号范围内，则实验室必须排除故障并确定其根本原因。ADA阳性对照（PC）和阴性对照（NC）信号漂移的潜在原因包括：(a)待测物添加错误；(b) 混合基质选择不当；(c)信号范围设定不正确。后续的故障排除应遵循以下顺序: 首先准备一个新批次的QC样品，如果重复制备的QC仍然失败，则认证一个新批次的合格基质（QMP）；然后重新制备阳性和阴性对照，如果新制备的阳性和阴性对照仍然在其信号范围之外，则纳入研究中测试运行得出的额外数据，进而重新评估已建立的信号范围。每个实验室应当根据足够的测试运行次数所得出的数据，适当地确定验证后信号范围，以避免将其范围设置得过窄或者不适合长期使用。3. 接受标准：高阳性对照（HPC）>低阳性对照（LPC）>切点>阴性对照。对于所有分析方法1. 建议在每次认证的测试运行中，至少测试3组现有和替换QC样品。在这个要求上，个别实验室可能会有所不同。2. 至少三分之二的测试运行应满足上述规定的接受标准。这些认证要求和建议见表I。表1. 替换QC批次（replacement QC lots）认证要求的比较3. 现有的和替换的QC样品必须满足上述的常规运行接受标准。4. 如果替换批次的QC样品不符合上述接受标准，而现有批次合格时，则应将替换批次废除，并制备另一批次的QC样品。当一个浓度水平的替换QC样本不合格时，可以重新制备该浓度水平的QC。5. 如果现有的QC批次在替换批次的认证过程中未能通过接受标准，则应重新分析以确认相关结果。如果现有的批次在重复分析后仍然不合格，那么它就不能用作比对品（comparator）。在这种情况下，应遵循<现有合格批次不存在时的认证>章节所描述的程序和质量标准。第一个批次QC样品的质量认证第一个批次的QC样品，也被称为基线（baseline）或遗留（legacy）批次，通常作为研究前方法验证中的准确度和精密度（A&P）评估的一部分进行认证。对研究前方法验证中的QC批次进行认证时，推荐至少进行独立运行6次，每个QC浓度至少运行3次，至少分2天进行，至少2名分析人员参与。且要求至少4/6的QC认证运行应该满足接受标准，才满足对该批次QC认证（见表1）。在可能的情况下，还建议将该QC批次与方法开发时所用的QC样品建立桥接联系。对这种桥接性评价的接受标准将由各个独立的实验室自行制定， 推荐二者之间的误差为±10%或更低。特定样品的运行接受标准必须满足常规运行接受标准。表1. 替换QC批次（replacement QC lots）认证要求的比较。替换批次QC样品的认证i. 通过与现有合格QC批次比较的认证在研究前的方法验证之外，每次制备替换批次QC样品时，通过与之前认证了的（合格）批次的比较，对替换批次进行认证。为了可靠地进行可比性评估，必须使用相同的冻存或新鲜制备的标准曲线来评估现有的和替换的QC批次。一个替换批次的QC样品至少要经过2个独立的认证运行（qualification runs）。QC认证运行可能在同一天由多个分析人员（至少2名），或同一分析人员在不同天（至少2天）进行。建议在同一认证运行中，至少要包括3组独立的替换批次QC样品和至少3组现有批次的QC样品。一组从单独冻存和分装的QC所制备的样品被定义为一组独立的QC样品（一组有三个浓度级别）。在QC认证过程中，不鼓励在同一测试运行中使用同一冻存和分装的QC制备的一组QC。个别实验室可以制定不同于此处建议的标准，如根据其对所涉及的变异性和风险的评估，分别进行3次独立测试运行，而不是2次。定量LBA方法中，替换QC批次的认证，应当以常规运行接受标准中的规定为基础，同时也应当以其与现有合格QC批次的可比性（comparability）为基础。例如，可比性标准可包括现有批次和替换批次之间±10%或以下的差异。使用现有和替换QC样品的测量浓度，可以用下面的公式确定差异百分比值（%）。替换批次浓度-现在批次浓度用于ADA和其他非定量LBA检测方法, 现有和替换的QC批次都应该满足ADA和定性分析的常规运行接受标准。此外，现有和替换PCs和NCs的响应都应该在各自建立的信号范围内。ii. 不存在现有合格（认证过的）QC批次情况下的认证可能存在这样的情况，即可能不存在遗留的，经认证合格的QC样品，因为这些QC样品已经用完或过期。不存在可比较QC的情况下，建议使用不同的中间原液（intermediate stocks），由不同的分析人员，分别制备两个批次的QC样品。从实际操作上，可以指定一个批次，可能是批量较大的，为主要批次（primary lot）；另一批次，可能是小批量的，就作为参照品（comparator），对主要批次进行认证。对主要和次要批次的对比测试应由2人进行，每人使用独立制备的标准曲线进行测试，每人进行3次测试，至少分2天进行，总共运行6次。至少4/6 (2/3)的QC认证运行应该满足接受标准。也应满足上述的常规运行接受标准。两个替换批次的QC样品应满足±10%或更严格的偏差标准，保证二者中任何一个批次均可接受。表1总结了这些认证要求。在含有内源性待测物的基质中制备的QC的认证在定量PK分析中，当基质中含有待测物的内源性同源物时，所测定的空白基质浓度可能是至关重要的；并应该纳入考虑。有2种方式：1.减法：在报告测定的QC值之前，从测定的QC样品浓度中减去空白基质的浓度；2.加法：将测定的空白基质浓度加上QC的外加待测物浓度，以确定其调整后的标称值。Marcelletti等人介绍了几个案例研究；其中，使用加法和减法，直接比较了加标回收率；这些案例研究评估了具有明显内源性水平的许多生物标记物的回收率。根据这些已发表的案例研究，减法是首选方法，而不推荐使用加法。建议在每个认证运行中至少包含3组空白基质样本，其测定的平均浓度用于调整值（adjusted value）的计算。建议对含有内源性待测物的QC样品，在10-20天内至少进行30次运行，至少有2人参与，每个运行使用≥3组QC样品。此类QC认证的运行接受标准与定量PK方法的常规运行接受标准相同。未知标称浓度（Nominal Concentration）的QC的认证如果QC原液的标称浓度未知，如未纯化的蛋白质和一些商业来源的对照原液（commercial control stocks），或者在血液学检测中，当crude血清/血浆被用作血液因子的来源时，标称浓度必须根据多位分析人员在不同日期进行的多次运行中检测到的平均值来确定。此类测试的适当规范是特异于测试方法的，必须作为研究前测试方法验证的一部分建立起来。QC样品的制备方法是将待测物原液，以特定稀释倍数，加入到经过认证（合格）的空白混合基质或适当的稀释剂（diluent）中。对于所有成功的运行，每个QC的平均测定值就应设定为标称值。建议至少正常实施测试运行30次，由至少2人在10-20天内执行，以设定QC样品的标称浓度。每个测试运行包含 ≥3 组QC。在最初的测定之后，日常分析运行中QC样品的接受标准以及将来替换QC批次的接受标准为已确定的标称值（nominal value）的±20%。任何替换批次的待测物浓度必须在此确定的范围内。由于来自血清和血浆的因子的固有的变异性，可能需要，基于最初的20-30次的运行数据，为每个QC浓度水平指定一个临时的标称值；然后，在有其它可用数据时，重新评估这个标称值的适用性。如果测试方法的内在变异性较大，则可能需要定期地重新评估和重新建立QC的接受范围。前述的PK定量方法的常规运行接受标准也必须得到满足。标称浓度与测定浓度单位不一致的QC的认证酶活性测试方法是QC标称值和测定值单位不同的方法之一。在这些分析测试中，酶类药物的标称(外加)浓度通常是ng/mL或g/mL；然而，加标QC样品测定值的活性单位为nmol/h/mL或nmol/h/g。这些QC单位上的差异构成了独特的挑战，因为它不能计算准确度。在这种情况下，可以通过建立QC的标称活性值（nominal activity value）来克服这个局限性。每个浓度级别的标称QC活性值可以，由至少2人，根据至少30次合格运行的平均测定活性值，在至少10-20天内建立。每次运行至少应包含3组QC样品。所有合格运行的平均活性测定值，即为QC的标称活性值，并可以使用下面的公式计算单个QC样品的%RE：其中，标称QC活性值m30，含义是进行30次运行所测定活性的平均值。在最初的测试完成之后，日常运行和替换QC批次的接受标准就是QC活性标称值的±20%。表2总结了上面讨论的，有关特殊类别的QC样品的注意事项。表2. 对特殊类别QC样品的要求的总结特别声明本文如有疏漏和误读相关指南和数据的地方，请读者评论和指正。所有引用的原始信息和资料均来自已经发表学术期刊, 官方网络报道, 等公开渠道, 不涉及任何保密信息。参考文献的选择考虑到多样化但也不可能完备。欢迎读者提供有价值的文献及其评估。扩展阅读参 考 文 献1. Azadeh, M., et al., Quality Controls in Ligand Binding Assays: Recommendations and Best Practices for Preparation, Qualification, Maintenance of Lot to Lot Consistency, and Prevention of Assay Drift. The AAPS journal, 2019. 21(5): p. 89.2. DeSilva B, et al. Recommendations for the bioanalytical method validation of ligand-binding assays to support pharmacokinetic assessments of macromolecules. AAPS J. 2003;20(11):1885–900.3. Viswanathan CT, et al. Quantitative bioanalytical methods validation and implementation: best practices for chromatographic and ligand binding assays. Pharm. Res. 2007;24(10):1962–73.4. US Food and Drug Administration. Guidance for industry: bioanalytical method validation. Silver Spring: Center for Drug Evaluation and Research; 2018.5. Azadeh M, et al. Calibration curves in quantitative ligand binding assays: recommendations and best practices for preparation, design, and editing of calibration curves. AAPS J. 2018;20:22.6. Nowatzke W, Woolf E. Best practices during bioanalytical method validation for the characterization of assay reagents and the evaluation of analyte stability in assay standards, quality controls, and study samples. AAPS J. 2007;9(2):F117–E122.7. Marcelletti JF, et al. Calculations for adjusting endogenous biomarker levels during analytical recovery assessments for ligand-biding assay bioanalytical method validation. AAPS J. 2015;17(4):939–47.8. US Food and Drug Administration. Guidance for industry: assay development and validation for immunogenicity testing of therapeutic protein products. Silver Spring: Center for Drug Evaluation and Research; 2019.9. U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration, Process validation: general principles and practices. Guidance for industries; 2011.10. Sondag P, et al. In: Zhang L, editor. Nonclinical statistics for pharmaceutical and biotechnology industries. Statistics for Biology and Health. Cham: Springer; 2016.p.415–32.11. Schofield T. Lifecycle approach to bioassay. In: Nonclinical statistics for pharmaceutical and biotechnology industries. Cham: Springer; 2016. p.433–60.12. Scherder T, et al. Continued process verification. In: Statistics for biotechnology process development. Boca Raton: Chapman and Hall/CRC; 2018. p. 265–84.13. Levey S, et al. The use of control charts in the clinical laboratory. Am J Clin Pathol. 1950;20(11):1059–66.14. Montgomery DC. Introduction to statistical quality control. 6th ed. Hoboken: Arizona State University, Wiley; 2009.15. Westgard JO. Interpreting SQC results using “Westgard Rules”. In: Westgard JO, editor. Basic QC practices, vol. 2016. 4th ed. Madison: Westgard QC; 1998. p. 45–58.16. Sullivan LP. Reducing variability: a replacement approach to quality. Qual Prog. 1984.17. Kelly M, et al. Large molecule run acceptance: recommendation for best practices and harmonization from the global bioanalysis consortium harmonization team. AAPS J. 2014;16(2):221–5.18. Parvin CA, et al. 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2021-05-31
5月24-26日，化学加网2021中国医药CMC产业链企业家科学家高峰论坛在广州隆重举行。中国科学院陈凯先院士、马大为院士、中国工程院陈芬儿院士、暨南大学药学院院长丁克、南方科技大学化学系系主任张绪穆、华东师范大学教授姜雪峰教授等数百名来自医药领域、企业界、学届大咖齐聚一堂，分享研究成果，共谋产业未来。九游会J9医药董事长王廷春、副总经理马仁强、子公司美国汉佛莱首席运营官赵东受邀出席本次会议并发表演讲及参与圆桌讨论。在5月24日的分会场四中，马仁强发表了名为《非临床评价在新药审评与投资中的应用》演讲，同与会者分享了动物实验、药理毒理研究等非临床评价业务在新药注册和投资评估中的作用和价值。5月25日，赵东则以《中美双报中的 CMC 考量》为题，在分会场向与会者重点谈及了再生医学在中美双报CMC中的重要作用。5月26日，王廷春出席大会主会场并参与圆桌讨论环节，同与会嘉宾共同围绕如何寻找化学创新与药物产业化升级之间的桥，生命科学原创性研究与生物医药如何产学研结合，复杂制剂的仿制药开发以及纳米制剂的开发，中国人体工程学、制剂学与发达国家的差距，大学药学院与企业药物研究院如何创新共享、合作发展等话题展开讨论，与会嘉宾直抒胸臆，畅谈己见，引得场下掌声阵阵。
2021-05-27
昨日（5月20日），DIA 2021中国年会在苏州国际博览中心隆重举行。九游会J9医药携子公司美国汉佛莱、上海砝码斯、苏州旭辉检测精彩亮相此次盛会。据介绍，本次DIA 2021中国年会将立足于新药研发国际化和国内创新的双重趋势，内容全面聚焦监管政策创新、科学技术创新以及人才创新三大方向，携手药研领域众多同仁们金鸡湖畔再出发，12年历程再看药物研发全球化的传承与创新。作为国内知名CRO上市企业，九游会J9医药与子公司美国汉佛莱、上海砝码斯、苏州旭辉检测的联合展位在现场颇为亮眼。九游会J9医药深耕CRO领域近20年，致力于提供创新药临床研究、药学研究、药物评价、中美双报、CDMO生产的一站式全流程研发外包服务。九游会J9医药相关负责人表示，九游会J9医药与子公司美国汉佛莱、上海砝码斯、苏州旭辉检测联合参展，充分向业界展示了自身在CRO外包服务与中美双报方面的核心实力，令客商进一步了解了九游会J9医药在CRO领域的核心竞争力，为后续的交流合作奠定了良好的基础。
2021-05-21
近期，广东省药品监督管理局组织GMP认证专家对九游会J9医药子公司广州九游会J9生物医药科技园（下称：九游会J9科技园）有限公司口服固体车间片剂生产线进行了为期四天的GMP符合性现场检查，检查结论为通过现场核查。这标志着九游会J9科技园片剂生产线符合《药品生产质量管理规范》（2010年修订）要求，具备药品上市生产能力，可为客户提供优质的CDMO服务。经过详细全面的现场和文件体系检查，专家组对九游会J9科技园GMP规范执行情况有了全面了解，对九游会J9科技园目前的质量管理及片剂生产管理表示认可，整体评估认为九游会J9科技园药品生产质量管理体系完善，风险可控，运行有效，最终顺利通过片剂生产线的GMP符合性现场考核。检查结论显示，经对广州九游会J9生物医药科技园有限公司口服固体车间片剂生产线进行药品生产质量管理规范符合性检查（编号：粤20210035），本次检查范围“片剂”符合《药品生产质量管理规范（2010年修订）》要求，同意该车间和生产线投入药品上市生产。通过GMP符合性检查，标志着九游会J9生物医药科技园片剂生产线符合《药品生产质量管理规范》（2010年修订）要求，具备药品上市生产能力。关于九游会J9生物医药科技园：九游会J9生物医药科技园位于广州市增城国家经济技术开发区核心区内，注册资本1.22亿元，占地面积33300㎡，园区规划总建筑面积10万㎡，建成后将拥有10000㎡的研发公共服务平台，20000㎡的CDMO生产基地以及70000㎡的孵化场地。CDMO生产基地拥有办公大楼、口服固体制剂车间、液体制剂车间、中药前处理和提取车间、化学原料药合成车间以及消防、动力、污水处理站等配套设施。 药物研发生产公共服务平台（CDMO），已取得片剂、硬胶囊剂、颗粒剂、散剂、中药前处理和提取、原料药的生产许可证，可提供药物工艺放大研究、临床用药生产、MAH落户、中试和商业批生产、创新药项目投融资等服务。 科技园已获得广州市科技企业孵化器生物医药专业孵化器登记认定，拥有4大GMP中试平台以及检测中心，能为在孵企业提供专业化的实验条件、中试和专业化的技术服务。建成后可容纳创新型企业达140家，是目前增城唯一的生物医药领域专业孵化器。未来，九游会J9生物医药科技园将成为增城区生物医药行业标杆，集研发、中试、生产一站式服务平台，为增城区培育一批具有竞争力的生物医药创新企业。
2021-05-19
